HRR是同源重组修复通路及其上下游中对DNA双链断裂修复起到重要作用的一组基因，除了最著名的BRCA1/2, 目前公认的基因还有ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D and RAD54L等。HRD指的是当DNA出现双链断裂时，细胞失去了通过同源重组方式对断裂进行修复的能力。除了HRR基因突变，其他已知或者未知的原因（如BRCA1启动子甲基化）也会导致HRD。

临床意义

同源重组缺陷（HRD）是一种基因组不稳定性，是由参与修复双链DNA断裂的基因突变引起的。 BRCA1，BRCA2，ATM，PALB2和RAD51是该修复复合物中最知名的基因。 PARP抑制作用通过进一步削弱DNA修复并诱导肿瘤细胞的合成致死性来靶向HRD突变的细胞。 PARP抑制是跨多种肿瘤的临床试验研究的活跃领域。乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和前列腺癌是对FDA批准和标签外治疗用途产生反应的研究最多的癌症。一些具有HRD突变的肿瘤已显示出对铂类化学疗法的敏感性。

与PARP抑制剂的关系

肿瘤细胞依赖DNA单链修复（包括PARP）和DNA双链修复（包括同源重组修复）等途径来保证其细胞基因组的稳定。若同源重组修复功能缺陷，在此基础上使用PARP抑制剂抑制PARP功能，就能通过合成致死效应引起肿瘤细胞的死亡。

2020年FDA先后批准了以下2个PARP抑制剂（PARPi）的3个相关适应症：

卢卡帕利（Rucaparib）用于治疗携带有害BRCA基因突变（胚系和/或体系）、且既往接受雄激素受体（AR）导向疗法和紫杉醇化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者，这也是前列腺癌领域获批的第一款PARP抑制剂。

奥拉帕利（Olaparib）用于治疗携带有害或可能有害的HRR基因突变（胚系或体系）、且既往接受恩扎卢胺或阿比特龙治疗后进展的mCRPC成人患者；Olaparib联合贝伐单抗用于接受一线铂类化疗完全或者部分缓解且HRD阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者维持治疗。

HRR/HRD检测可扩大PARP抑制剂获益人群

从PARPi药物陆续获批的适应症不难看出，其获益biomarker已经从 BRCA1/2 扩展到了 HRR以及HRD。Biomarker的扩展首先带来了更多的获益人群，BRCA1/2突变的卵巢癌是PARPi治疗的优势人群。

检测方法：通过下一代测序（NGS）分析HRD相关基因

标本要求：FFPE组织：首选石蜡块。请使用10％缓冲福尔马林固定剂。不要使用锌固定剂。

储运：使用冷敷袋进行运输，确保冷敷袋不与样品直接接触。

参考文献

1.O'Kane GM, Connor AA, Gallinger S. Characterization, detection, and treatment approaches for homologous recombination deficiency in cancer. Trends Mol Med. 2017;23(12):1121-1137.

2.Faraoni I, Graziani G. Role of BRCA mutations in cancer treatment with poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Cancers. 2018;10:487; doi:10.3390/cancers10120487